אי-ספיקה אדרנלית CAH

היפרפלזיה מולדת של האדרנל

היפרפלזיה מולדת של האדרנל (המכונה גם CAH או בעברית “הגדלה מולדת של בלוטת יותרת הכליה”). היפרפלזיה

מולדת של האדרנל (CAH) היא בעיה רפואית מסובכת העלולה להשפיע על אנשים בדרכים שונות. קיימות שלוש

“גרסאות” של היפרפלזיה מולדת של האדרנל

1. אנשים הסובלים מאיבוד מלח (salt wasting)

2. ללא איבוד מלח (האבחנה היא עדיין היפרפלזיה מולדת של האדרנל)

3. “קלה”. (לעתים קרובות אנשים עם היפרפלזיה מולדת “קלה” של האדרנל אפילו אינם יודעים שהם סובלים מהמחנה עד

שמשהו אחר מוביל לבדיקה של רופא.) בימינו, בבדיקות הסקר הנערכות לילודים מתגלים “רוב” הילדים עם היפרפלזיה

מולדת של האדרנל בשלב מספיק מוקדם כדי למנוע בעיות העלולות להיות מסכנות חיים.

תסמינים

הבעיה העיקרית בהיפרפלזיה מולדת של האדרנל היא אי היכולת של בלוטות האדרנל (יותרת הכליה) לייצר די קורטיזול,

המתבטאת בכל הסוגים הקליניים של CAH, ואי היכולת לייצר די אלדוסטרון ב-CAH עם איבוד מלח. אי היכולת של

בלוטות האדרנל לייצר את ההורמונים החיוניים הללו היא הסיבה לכך שתינוקות וילדים שלא מקבלים טיפול נעשים חולים

מאוד מ-CAH, בגלל איבוד מלח המוביל להתייבשות, לעלייה לא מספקת במשקל ולעצירת הצמיחה, או לרמות סוכר

נמוכות בדם ולרדמת (לתרגיה). אצל הסובלים מ-CAH, בעקבות הפעילות הלקויה של האנזים משמשים חומרי הגלם

המיועדים לייצור ההורמון קורטיזול לייצור של הורמונים אחרים, ובאופן ספציפי הורמוני מין זכריים (אנדרוגנים). כתוצאה

מכך כבר בשלב מוקדם בחיי העובר מיוצרים יותר אנדרוגנים מהנדרש.

לפני הלידה מגרה עודף האנדרוגנים את צמיחתם של אברי המין. כאשר מדובר בילד זכר, אין בכך בעיה, אך עודף

אנדרוגנים בעובר ממין נקבה עם היפרפלזיה מולדת של האדרנל גורם לאברי המין להיראות זכריים אף על פי שאברי המין

הפנימיים הם איברים נקביים תקינים. תהליך זה מכונה “ויריליזציה” של איברי המין הנקביים. עודף אנדרוגנים במהלך

הילדות גורם לצמיחה מואצת ולהתבגרות של לוחיות הגדילה בעצמות, הנקראת עלייה בגיל העצם. צמיחה זו גורמת

בתחילת הדרך לכך שהילד גבוה ממרבית בני גילו, אך התוצאה הסופית של הצמיחה המוקדמת הלקויה הזאת ושל

הזדקנות העצמות אם הן אינן מטופלות, היא גם עצירה מוקדמת של הצמיחה ונמיכות בבגרות.

אבחנה

ל-CAH ספקטרום של מופעים קליניים: הסוג הקלאסי החמור, הכולל איבוד מלח מתבטא באיבוד נתרן ומים מהכליות,

המוביל להתייבשות ולרמה נמוכה של נתרן בדם, הן בקרב בנים והן בקרב בנות, מלידתם, ואם הוא אינו מטופל, הוא עלול

להיות מסכן חיים. בנוסף הבנות נולדות עם איברי מין שחזותם החיצונית זכרית בדרגות משתנות ואילו איברי המין של

הבנים נראים תקינים, למעט שק אשכים כהה בחלק מהמקרים. הסוג הקלאסי ללא איבוד מלח, המכונה הסוג הפשוט

הגורם לוויריליזציה, מתבטא בכך שלא קיימים איבוד מלח משמעותי או התסמינים המתלווים אליו, אך הבנות סובלות

מוויריליזציה כמו במקרים הכוללים איבוד מלח. הסוג הקל שאינו קלאסי מתבטא בכך שלא קיימים בלידה ליקויים באיברי

המין של בנות או בנים למעט הגדלה קלה של הדגדגן אצל חלק מהבנות; בדרך כלל אין לילדים אלה שום תסמינים, אך יש

להם צמיחה מוקדמת של שיער ערווה וצמיחה מעט מהירה מהרגיל לגובה בילדות, והבנות המתבגרות או המבוגרות

מפתחות שיעור יתר בגוף ו/או אקנה, ורבות מהן סובלות מבעיות בווסת או מעקרות. מגוון זה של מופעים קליניים של

היפרפלזיה מולדת של האדרנל משקף במידה רבה את דרגת החומרה של הבעיה המבנית המורשת (המוטציה) ב-DNA

המכתיב את פעילות האנזים 21-הידרוקסילאז.

תורשה

היפרפלזיה מולדת של האדרנל (CAH) היא הפרעה תורשתית הגורמת לחסר באנזים (לרוב, 21-הידרוקסילאז) בבלוטות

האדרנל אשר מוביל לאי יכולת של בלוטות האדרנל לייצר הורמונים (קורטיזול ואלדוסטרון) ההכרחיים לקיום החיים.

בלוטות האדרנל ממוקמות מעל לכליות, באזור הגב ליד קו המותניים. קורטיזול הכרחי לשימור אספקת האנרגיה של הגוף,

רמות הסוכר בדם ולחץ הדם ולבקרה על תגובת הגוף למצבי עקה. אלדוסטרון הוא ההורמון האחראי לשימור מלח בכליות,

והוא הכרחי לשמירה על מאזן תקין של מלח ומים ועל לחץ הדם בגוף. הורמונים אלה מיוצרים בבלוטות האדרנל בכמה

שלבים של שינויים כימיים באמצעות פעילות של אנזימים (חומרים חלבוניים). ייצור האנזימים בבלוטת האדרנל מווסת על

ידי גנים (DNA). גנים הם אזורים בעלי תפקיד ספציפי בכרומוזומים. ההרכב הכרומוזומלי של כל אדם מגיע מהוריו, וכל

הורה תורם חצי מהחומר הגנטי הקובע את ההרכב הגנטי של הילד לפני הלידה. היפרפלזיה מולדת של האדרנל מתרחשת

כאשר ילד יורש שני גנים פגומים לייצור אנזימים בבלוטת האדרנל, אחד מכל הורה. הגן (DNA) לאנזים 21-הידרוקסילאז

ממוקם על גבי כרומוזום מספר שש. בדרך כלל ההורים אינם סובלים מ-CAH כי הם רק נשאים של הגן הפגום, כלומר הם

ירשו מהוריהם גן אחד תקין וגן אחד פגום לאנזים הקשור להיפרפלזיה מולדת של האדרנל. הגן התקין הוא דומיננטי, וחוסם

את הביטוי של הגן הפגום. כאשר זוג נשאים מתחתנים יש סיכוי של 25% שילדם יירש את שני הגנים הפגומים ולכן יסבול

מ-CAH, יש סיכוי זהה שהילד יירש את שני הגנים התקינים ולא יסבול מ-CAH או יהיה נשא, ויש סיכוי של 50% שהילד

יירש גן אחד תקין וגן אחד פגום ועל כן יהיה נשא של התכונה הגנטית להיפרפלזיה מולדת של האדרנל.

לפי מחקר שבו נערכו בדיקות סקר לילודים אחד מכל 15,000 תינוקות שנולדו חיים באוכלוסייה מגוונת בצפון אמריקה נולד

עם CAH קלאסית של חוסר ב-21-הידרוקסילאז, אך התדירות נעה בין אחד ל-8,000 לאחד ל-29,000 לידות של תינוקות

חיים, בהתאם למוצא האתני. הימצאות ה-CAH הגדולה ביותר היא בקרב ילידים מסוימים באלסקה.

חסר באנזימים אחרים

מחלות CAH הנובעות מחסר באנזימים אחרים (11-ßhydroxylase, 3-ß hydroxysteroid dehydrogenase, 17-a

hydroxylase, Star, Cholesterol side chain cleavage enzyme) הן לא נפוצות עד נדירות, והשפעותיהן יכולות

להיות דומות להשפעות ה-CAH מחסר ב-21-הידרוקסילאז, אך אינן זהות. עודף אנדרוגנים במהלך הילדות גורם לצמיחה

מואצת ולעלייה בגיל העצמות. צמיחה זו גורמת בתחילת הדרך לכך שהילד גבוה ממרבית בני גילו, אך התוצאה הסופית

של הצמיחה הזאת ושל הזדקנות העצמות אם הן אינן מטופלות, היא נמיכות בבגרות.

היפרפלזיה מולדת של האדרנל הנובעת מחסר ב-21-הידרוקסילאז מאובחנת בדרך כלל לפי רמה גבוהה של 17-

הידרוקסיפרוגסטרון, עם או בלי רמה נמוכה של קורטיזול בדגימת דם שנלקחה מן המטופל. 17-הידרוקסיפרוגסטרון, חומר

הגלם לייצור ההורמון, אינו הופך לקורטיזול בגלל היעדר פעילות ה-21-הידרוקסילאז, או פעילות האנזים הנמוכה, וזה

מוביל לרמה נמוכה של הורמון הקורטיזול. כאשר רמת הקורטיזול נמוכה, הבלוטה העיקרית בגוף המכונה בלוטת יותרת

המוח יוצרת יותר הורמון מגרה אדרנל בשם ACTH כדי לגרום לבלוטות האדרנל לייצר קורטיזול, אך בלוטות האדרנל של

חוליי CAH אינן מסוגלות לעשות זאת. במקום זאת, אצל אנשים עם היפרפלזיה מולדת של האדרנל, מובילות ההשפעות

של עודף ה-ACTH בבלוטות האדרנל לייצור כמויות גדולות יותר של 17-הידרוקסיפרוגסטרון. עודף ה-17-

הידרוקסיפרוגסטרון מעובד ב-CAH לייצור עודף לא רצוי של הורמונים אנדרוגניים, וכך הרמות של הורמונים אנדרוגנים כגון

אנדרוסטינדיון, טסטוסטרון ו-DHEA הן גבוהות מדי לגיל והמין של חולה ה-CAH.

ניתן לבדוק את הגן ל-21-הידרוקסילאז על ידי בדיקת DNA הבודקת אם הגן קיים או חסר, או אם חל שינוי בהרכב ה-

DNA (מוטציה) של המטופל. באמצעות לקיחת דגימות דם כלליות ובחינת הרכב ה-DNA של בני משפחה עם היפרפלזיה

מולדת של האדרנל, ניתן לברר אם בני המשפחה האחרים גם הם נשאים של CAH עם ה-DNA הפגום או חולים במחלה.

לאיתור נשאים חשיבות גדולה באזהרת האדם מפני האפשרות ללידת ילד עם CAH.

בדיקות סקר להיפרפלזיה מולדת של האדרנל בילודים

בדיקות סקר להיפרפלזיה מולדת של האדרנל בילודים הן חובה על פי חוק בארצות הברית מאז 2008 ומבוצעות בארצות

הברית על ידי מדידת רמת ה-17-הידרוקסיפרוגסטרון בטיפת דם קטנטנה על נייר פילטר שנלקחת בדקירת העקב של

ילודים, בדרך כלל בגיל יומיים עד שלושה. בדיקת הסקר הזו מבוצעת על ידי המעבדה של מחלקת בריאות הציבור

בתוכניות האזוריות של מרבית המדינות בארצות הברית. בדוק עם המחלקה האזורית לבריאות הציבור בנוגע לבדיקות

סקר ל-CAH בילודים.

אבחון לפני הלידה

כאשר אחד מבני המשפחה סובל מ-CAH ניתן לאבחן ילד לפני הלידה באמצעות בדיקות הנערכות במהלך ההיריון. אבחון

CAH לפני הלידה, בשלבים המוקדמים של ההיריון, מבוצע באמצעות בדיקת סיסי שליה בשבוע 8–9 להיריון כדי לבדוק

בבדיקת DNA אם התינוק צפוי לסבול מ-CAH וכדי לבדוק את מין התינוק. כמו כן נעשה שימוש בניתוח תאי עובר מדם

אימהי כבר בשבוע 5–8 להיריון כדי לאתר את קיומו של כרומוזום המין הזכרי (Y) לקביעת מין התינוק. חשוב לדעת את מין

התינוק בהקדם האפשרי כי טיפולים לפני הלידה אינם מומלצים לתינוקות זכרים. אבחון CAH לפני הלידה יכול להתבצע

בשליש השני של ההיריון בבדיקת מי שפיר ובדיקה גנטית של תאים ממי השפיר ומדידה של 17-הידרוקסיפרוגסטרון,

שרמתו בדרך כלל גבוהה במקרים הקלאסיים. טיפול בהיפרפלזיה מולדת של האדרנל טיפול ב-CAH לתינוקות לפני לידה

טיפול זה יוצע רק לתינוקות ממין נקבה עם CAH קלאסית, למניעת פגמים בהתפתחות אברי המין, שיצריכו התערבות

כירורגית. ניתן לטפל בעוברים ממין נקבה עם CAH לפני הלידה כדי למנוע התפתחות אברי מין חיצוניים זכריים אצל

מרבית הנקבות המטופלות כבר בשלבי ההיריון המוקדמים. יש להתחיל את הטיפול כבר מגיל 5–7 שבועות היריון, והאם

צריכה לקחת הורמון מלאכותי חזק הנקרא דקסאמתאזון (תרופה הדומה לקורטיזול אך חזקה ממנה פי 30) לכל אורך

תקופת ההיריון. לכן, ייתכן שהאם תסבול מתופעות לוואי ניכרות של דקסאמתאזון. השפעת החשיפה הארוכה של התינוקת

לדקסאמתאזון לפני הלידה אינה ברורה לחלוטין, ולכן כיום טיפול זה אינו מומלץ כטיפול שגרתי. משפחות השוקלות לבצע

טיפול ב-CAH לפני הלידה צריכות לקבל ייעוץ שקול ומודע מצוות מטפל מנוסה ומוטב שהם יקבלו החלטה מדעת בנוגע

לטיפול אחרי שהבינו מהי התועלת ומהן תופעות הלוואי השליליות האפשריות וכן הבינו שתוצאות הטיפול בטווח הארוך

טרם ידועות במלואן.

הטיפול

טיפול ב-CAH לפני הלידה